Su padre, Félix de Guzmán, era noble acompañante del Rey. Su madre era la Beata Juana de Aza de quien Domingo recibió su educación primera.
Cuando tenía seis años fue entregado a un tío suyo, arcipreste, para su educación literaria. A los catorces años fue enviado al Estudio General de Palencia, el primero y más famoso de toda esa parte de España, y en el que estudiaban artes liberales, es decir, todas las ciencias humanas y sagrada teología. El joven Domingo se entregó de lleno al estudio de la teología.
Eran tiempos de continuas guerras contra los moros y entre los mismos príncipes cristianos. Una gran hambre sobrevino a toda aquella región de Palencia. Domingo se compadeció profundamente de los pobres y les fue entregando sus pertenencias. En los oídos de Domingo martilleaban las palabras del maestro: "Un mandamiento nuevo os doy, que os améis los unos a los otros como yo os he amado". Llegó el momento que solo le quedaba lo que mas preciaba, sus libros. Entonces pensó: "¿Cómo podré yo seguir estudiando en pieles muertas (pergaminos), cuando hermanos míos en carne viva se mueren de hambre?". Un día llegó a su presencia una mujer llorando y le dijo: "Mi hermano ha caído prisionero de los moros". A Domingo no le queda ya nada que dar. Decide venderse como esclavo para rescatar al esclavo. Este acto de Domingo conmovió a Palencia.
Domingo conmovió a la ciudad de Palencia de manera que se produjo un movimiento de caridad y se hizo innecesario vender sus libros o entregarse como esclavo. También surgieron vocaciones para la Orden que mas tarde Domingo fundaría.
A los 24 años de edad, Domingo fue llamado por el obispo de Osma para ser canónigo de la catedral. A los 25 años fue ordenado sacerdote.
El Rey Alfonso VIII había encargado al Obispo de Osma, en 1203, la misión de dirigirse a Dinamarca a pedir la mano de una dama de la nobleza para su hijo Fernando. El Obispo acepta y como compañero de viaje lleva a Domingo. Al pasar por Francia, Flandes, Renania e Inglaterra, Domingo quedó preocupado al constatar la extensión de las grandes herejías, los cátaros, valdenses y otras herejías procedentes del maniqueísmo oriental. Estos negaban muchos dogmas de la fe católica, incluso la Redención por la Cruz de Cristo y los Sacramentos.
En 1207 Domingo, con algunos compañeros, entre ellos el Obispo de Osma, se entrega de lleno a la vida apostólica, viviendo de limosnas, que diariamente mendigaba, renunciando a toda comodidad, caminando a pie y descalzo, sin casa ni habitación propia en la que retirarse a descansar, sin más ropa que la puesta.
Comprendiendo la necesidad de instruir a aquellas gentes que caían en las herejías, determinó fundar la Orden de predicadores, dispuestos a recorrer pueblos y ciudades para llevar a todas partes la luz del Evangelio. Funda centros de apostolado en todo el sur de Francia. Pero, reconociendo que para combatir las herejías era necesario una buena formación teológica, busca un doctor en teología que instruyera a la comunidad. Más tarde, uno de sus discípulos en la orden sería la lumbrera más grande que haya tenido la iglesia universal: Santo Tomás de Aquino.
Santo Domingo fue un gran amigo de San Francisco de Asís, a quien visito y abrazó efusivamente.
La misión de los dominicos, predicar para llevar almas a Cristo, encontró grandes dificultades pero la Virgen vino a su auxilio. Estando en Fangeaux una noche, en oración, tiene una revelación donde, según la tradición, la Virgen le revela el Rosario como arma poderosa para ganar almas. Esta tradición está respaldada por numerosos documentos pontificios.
El 21 de enero de 1217, el Papa Honorio III aprobó definitivamente la obra de Domingo, la Orden de los predicadores o Dominicos.
En 1220 la herejía de los cataros y albigenses se había extendido por Italia. El Papa Honorio pone a Domingo a cargo de una gran misión.
Murió en Bolonia el 6 de agosto de 1221
Fue canonizado por Gregorio IX en 1234. El Papa dijo: "De la santidad de este hombre estoy tan seguro, como de la santidad de San Pedro y San Pablo".
Sto. Domingo le decía a su hermanos:
Primero contemplar, y después enseñar.
Predicar siempre y en todas partes.
Todos los días pedía a Nuestro Señor la gracia de crecer en el amor hacia Dios y en la caridad hacia los demás y tener un gran deseo de salvar almas. Esto mismo recomendaba a sus discípulos que pidieran a Dios constantemente.
Hacía estrictas penitencias:
Temporadas de 40 días de ayuno a pan y agua.
Siempre dormía sobre duras tablas.
Caminaba descalzo por caminos irisados de piedras y por senderos cubiertos de nieve.
Soportaba los más terribles insultos sin responder ni una sola palabra.
Predicaba a pesar de estar enfermo.
Nunca mostraba desánimo. Era el hombre de gran alegría y del buen humor.
Sus compañeros decían: "De día nadie más comunicativo y alegre. De noche, nadie más dedicado a la oración y a la meditación". Pasaba noches enteras en oración.
Sus libros favoritos eran el Evangelio de San Mateo y las Cartas de San Pablo. Siempre los llevaba consigo para leerlos día por día y prácticamente se los sabía de memoria. A sus discípulos les recomendaba que no pasaran ningún día sin leer alguna página de la Biblia.